Jdi na obsah Jdi na menu
 


Úvod do biologické psychiatrie 1

19. 5. 2007

1. Neurony

Výchozím předpokladem při studiu molekulárních mechanismů vzniku a léčby duševních poruch je narušení rovnováhy v procesech souvisejících s přenosem nervového signálu. Je zřejmé, že pokrok v této oblasti výzkumu je do značné míry vázán na získání nových poznatků o normální funkci mozku. Cílem této kapitoly je podat stručný přehled o buněčných a molekulárních vlastnostech neuronů, který má sloužit čtenářům pouze pro zopakování nebo pro získání základní orientace v dalším textu. Pozornost je věnována především nitrobuněčnému a mimobuněčnému přenosu signálu, tj. funkcím, pro které jsou neurony specializovány.

1.1 Hlavní složky nervového systému

Nervové buňky (neurony) jsou biochemicky i anatomicky specializované buňky schopné přenosu signálu a synaptického kontaktu s jinými neurony; vedou informaci uvnitř CNS a do zbytku těla nebo z něj. Neurony lze rozdělit podle směru vedení na aferentní (přívodní) neurony, které vedou signál od senzorových receptorů do CNS, a eferentní (odvodní) neurony, které vedou signál z CNS k efektorům. Podle funkce rozlišujeme neurony motorické, senzitivní a senzorické. Interneurony jsou spojovací neurony s krátkými vlákny; nacházejí se celé v CNS, jsou nejpočetnější (u člověka více než 20 miliard) a mohou působit na jiné neurony přes postsynaptickou inhibici či excitaci, přes presynaptickou inhibici nebo přes mechanismy, které zvyšují citlivost cílových neuronů k jiným synaptickým vstupům.

Kromě různých druhů nervových buněk jsou v mozku také různé typy gliových buněk, což jsou malé buňky funkčně spojené s neurony. Uvádí se, že jsou 10x až 50x početnější než neurony a tvoří více než polovinu objemu CNS; nejsou elektricky excitovatelné a tudíž neprodukují akční potenciály. Hlavní typy gliových buněk jsou: oligodendrocyty (vytvářejí myelinovou pochvu axonů v CNS); Schwannovy buňky (protějšek oligodendrocytů v periferních nervech); astrocyty (často přicházejí do styku jak s neurony, tak s vlásečnicemi); ependymové buňky (fylogeneticky i ontogeneticky nejstarší glie); mikroglie (mobilizovány v odezvě na poškození nebo nemoc; fagocytují). 

Stálost vnitřního prostředí CNS udržuje hematoencefalická bariéra - zajišťuje regulaci přísunu metabolitů do CNS a odsun zplodin látkové přeměny; významný je především transport glukózy, aminokyselin a iontů. Senzorové receptory jsou specializovaná nervová zakončení, často kombinovaná s jinými buňkami a vytvářející smyslové orgány. Jako efektory jsou označovány hlavně svaly a hladké svaly.

 

 

1.2 Struktura nervové buňky

Neurony obsahují podobné buněčné složky jako jiné buňky, tj. plazmatickou membránu, jádro, jadérko, jadernou membránu, neuroplazmu a organely (mitochondrie, hladké endoplazmatické retikulum, ribosomy, drsné endoplazmatické retikulum, Golgiho aparát, lysosomy, atd.). Neurony jsou zvláště bohaté na mitochondrie vzhledem k velké spotřebě energie pro udržování transmembránových iontových gradientů. Polyribosomy lokalizované na drsném endoplazmatickém retikulu poblíž jádra tvoří Nisslovu substanci, která produkuje specifické neuronové proteiny. Struktura a funkce jednotlivých organel je známa z buněčné biologie; pro neurony je specifická existence Nisslovy substance a vyšší hustota mitochondrií.

Neuronové buněčné tělo (soma) kontroluje růst a metabolismus. Kromě běžných buněčných složek mají neurony morfologicky a funkčně odlišné oblasti, které se specializují na přenos signálu: axon, dendrity a synapse.

Axon (neurit) je tenký výběžek z neuronového těla k cílovým buňkám dlouhý mikrometry až metry. Může se větvit, ale obvykle až v oblasti svého zakončení. Membrána axonu je specializovaná na rychlý přenos elektrického signálu - akčního potenciálu. Z buněčného těla vychází axon z oblasti kuželovitého zesílení označované jako axonový hrbolek. První oddíl axonu se nazývá iniciální segment. Presynaptické axonové zakončení je specializovaná struktura na konci axonu, která ukládá a uvolňuje mediátory aktivující cílové buňky; obsahuje mitochondrie a synaptické váčky obsahující neuromediátor. 

Dendrity jsou výběžky (obvykle z buněčného těla), které přijímají signály od jiných nervových buněk; synaptický vstup na dendritech kontroluje elektrickou aktivitu neuronu. Dendrity jsou silnější a kratší než axon, často hodně větvené, takže vytvářejí dendritický strom. Na dendritech některých neuronů lze pozorovat malé zesílené výběžky - dendritické trny, které jsou místem vstupu, a někdy také výstupu, informace do/z buňky. 

Synapse je místo kontaktu mezi nervovými buňkami, kde je přenášen signál. Chemická synapse je tvořena presynaptickým zakončením, synaptickou štěrbinou a postsynaptickou částí, v níž vzniká odezva na neuromediátor uvolněný z části presynaptické.

Pozn.: 1. U některých typů neuronů může být buněčné tělo lokalizováno uvnitř axonu, nebo k němu může být připojeno ze strany. Některé neurony nemají axony.

2. Pojmenování "axon" by se správně mělo používat pouze pro neurity obalené gliovou pochvou, v literatuře je však obvyklé použití tohoto označení pro holé i obalené neurity.

1.3 Cytoskelet

Důležitou složku neuronů tvoří cytoskelet - heterogenní síť vláknitých struktur, kterou tvoří navzájem interagující a propojené sítě z mikrotubulů, neurofilament a mikrofilament. Jedná se o vysoce dynamický systém napojený na další buněčné struktury, především na membránu. Cytoskelet má funkci strukturní, pohybovou a informační.

Mikrotubuly jsou dlouhé duté struktury s tloušťkou stěny 5 nm a vnitřním průměrem kolem 15 nm, skládající se ze 13 protofilament. Vyskytují se v axonech i dendritech a mají úlohu v axoplazmatickém transportu a regulaci tvaru. Jsou tvořeny heterodimery a- a b-tubulinu spojenými do šroubovice; polymerace je podporována proteiny spojenými s mikrotubuly (MAPs). MAPs zajišťují také interakce a propojování mikrotubulů navzájem i s jinými cytoskeletálními strukturami a organelami. V mozku se nacházejí dvě hlavní skupiny MAPs - vysokomolekulární (MAP-1, MAP-2) a nízkomolekulární (t proteiny). Mikrotubuly se průběžně vytvářejí a rozkládají; zdrojem energie je hydrolýza GTP vázaného na b-tubulin. Zvýšená teplota a další vlivy jejich vznik podporují, chlad napomáhá rozpadu. Kolchicin a vinblastin zabraňují jejich tvorbě.

Intermediární filamenta jsou vlákna o průměru 8-14 nm tvořená polymery různých proteinů. Lze je rozdělit do šesti skupin, přičemž skupina vyskytující se v neuronech jsou neurofilamenta, která jsou tvořená těžkým, středním a lehkým proteinem neurofilament, a-internexinem a nestinem. Podílejí se zřejmě na odolnosti buněk vůči deformacím a na regulačních procesech.

Mikrofilamenta (aktinová filamenta) jsou dlouhá kompaktní vlákna o průměru kolem 4-7 nm; obsahují často aktin. Průběžně se vytvářejí a rozkládají; polymerace volného aktinu vyžaduje energii z hydrolýzy ATP. Regulují pohyb molekul v povrchové membráně, zakotvují membránové struktury a tvoří část cytoskeletu sloužící k omezení a regulaci pohybu organel.

Axonem jsou transportovány proteiny a jiné látky a organely z buněčného těla do nervového zakončení a naopak - hlavní roli mají mikrotubuly. Byl zjištěn rychlý axoplazmatický přenos (kolem 400 mm/den) a pomalý axoplazmatický přenos (jednotky mm/den). Rychlý transport se týká membránových organel, některých neuromediátorů, glykoproteinů, lysosomů, mitochondrií, růstových faktorů. Větší částice mohou být přenášeny pomocí tzv. molekulárních motorů (skupina MAPs). Motorovými proteiny pro axonální transport ve směru k zakončení jsou kinesiny, ve směru opačném dyneiny. Jedná se o aktivní proces realizovaný podél mikrotubulů, při němž není vyžadována jiná účast proteinů na přenášených částicích než podíl na vazbě ke kinesinu. Pomalým transportem se přemisťují složky cytoskeletu a některé proteiny; závisí zřejmě na polymeraci a depolymeraci cytoskeletu a uskutečňuje se pouze ve směru k nervovému zakončení.

Cytoskelet

označení

funkce

Mikrotubuly

· axoplazmatický přenos (rychlý a pomalý)

· regulace tvaru

Neurofilamenta

(typ intermediárních filament v neuronech) 

· odolnost buněk vůči deformacím

· regulační procesy

Mikrofilamenta

(aktinová filamenta)

· regulace pohybu molekul v povrchové membráně

· zakotvení membránových struktur

· omezení a regulace pohybu organel

1.4 Glie

Tři hlavní typy gliových buněk jsou mikroglie, astrocyty (též ozn. jako astroglie, makroglie) a oligodendrocyty (též oligodendroglie). Mikroglie jsou nejmenší gliové buňky v CNS, kde nemají žádnou přednostní lokalizaci. Díky vysoké pohyblivosti a schopnosti fagocytovat slouží jako úklidové buňky. Astrocyty lze rozdělit na vláknité (fibrózní), vyskytující se hlavně v bílé hmotě, a protoplazmatické, lokalizované zvláště v šedé hmotě. Pro astrocyty je typická existence mnoha výběžků z buněčného těla. Jednotlivé astrocyty jsou propojeny přes těsná spojení ("gap junction"). Oligodendrocyty tvoří kolem axonů v CNS myelinovou pochvu; v periferním nervovém systému mají tuto úlohu Schwannovy buňky, které jsou další třídou gliových buněk. Myelinová pochva umožňuje rychlejší vedení impulsů axonem. Hlavní úloha myelinové pochvy spočívá v elektrické izolaci jednotlivých částí axonu, tj. izolaci axoplazmy od mimobuněčné tekutiny.

Tvorba myelinové pochvy je nejlépe poznaná úloha glií. Jejich další funkce spočívají v podpoře migrace neuronů a růstu axonů, účasti na uptake a metabolismu neuromediátorů, příjmu a pufrování iontů z mimobuněčného prostředí, vychytávání a odstraňování zbytků odumřelých neuronů. Další možné poslání glií by mohlo být v oddělování skupin neuronů a jejich elektrické izolaci, podpoře tvorby a udržování struktury neuronů, vyživování neuronů a snad i v držení informací a paměti. Ukázalo se, že glie se mohou účastnit i přenosu signálu v mozku. Např. astrocyty mají receptory pro některé neuromediátory a po jejich aktivaci dochází ke změnám koncentrace Ca2+ v cytosolu, které se mohou přenášet na další astrocyty i na okolní neurony.

Myelinová pochva vzniká kolem mnoha axonů v savčím nervovém systému tím, že výběžek oligodendrocytu nebo Schwannovy buňky spirálovitě obalí axon mnoha vrstvami (10 až 150) své membrány bohaté na lipidy (obsah lipidů 79%), přičemž je vytlačena cytoplazma z prostoru mezi dvěma vrstvami membrány. Oligodendrocyty mohou vysílat výběžky a tvořit myelinovou pochvu i na více blízkých axonech v CNS. Jedna Schwannova buňka může zaujmout až 1 mm délky axonu v periferním nervovém systému. Několikamikrometrová přerušení v myelinové pochvě mezi vedlejšími gliovými buňkami se nazývají Ranvierovy zářezy. Internodium je oblast pokrytá gliovou buňkou mezi dvěma Ranvierovými zářezy. Elektrický proud může snadno protékat přes axonální plazmatickou membránu pouze v místě Ranvierových zářezů, což zvyšuje rychlost přenosu akčního potenciálu podél axonu. Kromě izolační funkce byly popsány i další interakce mezi Schwannovými buňkami a neurony, které vedou např. k ovlivnění proliferace Schwannových buněk nebo diferenciace neuronů. Některé neurony mají pouze tenkou gliovou pochvu (bez specializovaných myelinových vrstev) a vedou impulsy mnohem pomaleji.

1.5 Buněčné membrány

Mnoho základních buněčných procesů, včetně zpracování informací, nitrobuněčného a mezibuněčného přenosu signálu, se odehrává v plazmatických membránách nebo jiných membránových strukturách. V této kapitole jsou uvedeny pouze základní informace o stavbě a vlastnostech membrán s ohledem na jejich funkci při šíření nervového signálu.

Biomembrány jsou tenké vrstvy oddělující buňku nebo její části od okolního prostředí. Jsou tvořeny vhodně uspořádanými lipidy a proteiny s malým množstvím vázaných cukrů. Jejich funkce spočívá v aktivní regulaci složení nitrobuněčného prostředí. Plazmatická membrána ohraničuje celou buňku, další membrány vymezují řadu organel eukaryot (jádro, mitochondrie, endoplazmatické retikulum, Golgiho aparát, synaptické váčky atd.).

Buněčné membrány jsou tvořeny především lipidy, steroly, proteiny, glykolipidy a glykoproteiny. Mají jednotný organizační princip, tj. uspořádání většiny membránových lipidů do dvojné vrstvy (o tloušťce kolem 6 nm) s více či méně zanořenými proteiny. Poměr lipidů, proteinů a cukrů (vázaných v glykolipidech a glykoproteinech) se u různých membrán velmi liší. Lipidy tvoří 24% (ve vnitřní membráně mitochondrií) až 79% (v myelinové pochvě), proteiny 18% až 76% a cukry 2% až 10% z celkové hmotnosti membránových molekul. Lipidová část membrán je směsí především fosfolipidů, glykolipidů, sfingomyelinu, kardiolipinu a cholesterolu, přičemž zastoupení těchto složek je v různých membránách velmi odlišné.

Značná část buněčných proteinů se vyskytuje pouze v membránách. Membránové proteiny zajišťují řadu specifických procesů spojených s transportními a rozpoznávacími funkcemi membrán (pumpy, nosiče, iontové kanály, receptory, enzymy apod.). Podle spojení s membránou se tyto proteiny rozdělují na integrální (vážou se k membráně poměrně silně hydrofobními vazbami; jsou zanořeny do dvojné vrstvy nebo ji překlenují) a periferní (vážou se k povrchu membrán slaběji, obvykle iontovými nebo vodíkovými vazbami k integrálním proteinům; často jsou v membráně uchyceny pomocí glykosyfosfatidylinositolové kotvy). Integrální proteiny jsou amfifilní, neboť části vystavené vodnému prostředí jsou polární, zatímco části uvnitř membrány jsou na svém povrchu hydrofobní. Není znám protein, který by byl v membráně zcela ukryt a nebyl tedy v interakci s vodným prostředím vně či uvnitř buňky. Základními atributy biomembrán jsou:

· propustnost a řízený transmembránový transport látek;

· dynamika membránových molekul;

· elektrické vlastnosti.

Membránový potenciál

Neurony i jiné buňky vytvářejí a udržují rozdílné koncentrace iontů na obou stranách plazmatické membrány. Jedná se o aktivní procesy, které používají specifické iontové pumpy. Výsledkem této činnosti je vznik membránového potenciálu, tedy napěťového rozdílu mezi vnitřní a vnější stranou membrány. Vnitřek buněk je negativní vůči vnějšku. Klidový membránový potenciál (stálý potenciál) dosahuje v různých buňkách -9 až -100 mV, v neuronech -40 až -90 mV (obvykle -70 mV).

Rychlost toku různých iontů přes membránu je dána jejich: 1. koncentračními gradienty mezi oběma stranami plazmatické membrány, 2. permeabilitou membrány pro jednotlivé ionty, 3. napěťovým rozdílem přes membránu. Pro každý typ iontu lze z rozdílu jeho koncentrací uvnitř a vně buňky určit rovnovážný potenciál (napětí potřebné k vyrovnání toku daného iontu přes membránu, tj. k rovnosti elektrických a difúzních sil pro daný iont) pomocí Nernstovy rovnice. Výsledný membránový potenciál na membráně, kterou může procházet více iontů, lze spočítat pomocí Goldmanovy, resp. Goldmanovy-Hodgkinovy-Katzovy rovnice, pokud známe koncentrace iontů a koeficienty permeability membrány pro jednotlivé ionty.

Při depolarizaci membrány je membránový potenciál méně negativní než klidový potenciál, při hyperpolarizaci je více negativní. K těmto změnám dochází transportem iontů přes membránu. Náboj potřebný pro vytvoření membránového potenciálu je velmi malý a odpovídá přibližně 10-20 molu monovalentního iontu na mm2 membrány. Vzhledem k tomu, že lipidová dvojná vrstva je dobrý elektrický izolátor a je tedy nepropustná pro nabité molekuly, jsou přesuny iontů umožněny především iontovými kanály a aktivním přenosem. Tok nábojů přes membránu se týká především iontů Na+, K+ a Cl-, další ionty jsou přítomny v mnohem nižších koncentracích. Většinu nitrobuněčných aniontů tvoří proteiny a jiné organické molekuly, pro něž je membrána téměř nepropustná. V klidu je permeabilita membrány pro Cl- a Na+ velmi nízká (kanály jsou většinou zavřené), ale permeabilita pro K+ je relativně vysoká (kanály jsou často otevřené). Klidový membránový potenciál je proto velmi blízký rovnovážnému potenciálu pro ionty K+, pouze je v důsledku nenulového toku iontů Na+ poněkud méně negativní. Klidový potenciál je tak veliký, aby vyrovnal toky různých iontů přes membránu (při jejich různých koncentračních gradientech a permeabilitách). Protože se klidový potenciál liší od rovnovážných potenciálů jednotlivých iontů, dochází k jejich průběžnému toku podle koncentračního gradientu, přičemž výsledný proud přes membránu je nulový. Membrána je tedy ve stavu ustáleném, ale nikoli rovnovážném. Koncentrační gradienty se musí udržovat aktivním transportem iontů.

Typické koncentrace iontů v savčí buňce

iont

konc. uvnitř

Xin

konc. vně

Xex

rovnovážný potenciál

Dy, 37°C

  

(mM)

(mM)

(mV)

K+

120

2

-109

Na+

10

122

+67

Ca2+

10-7

3

+230

Cl-

4

120

-91

A-

126

10

  

 A- - organické anionty

1.6 Akční potenciál

Axonální membrána je specializovaná na rychlé šíření nervového signálu na relativně velké vzdálenosti. Podstata tohoto přenosu je elektrická; informace se přenáší podél axonu ve formě akčních potenciálů, což jsou velké reversibilní změny membránového potenciálu.

Dosáhne-li depolarizace membrány spouštěcí úrovně (prahu), tj. dojde-li k dostatečně rychlé depolarizaci o 10 až 20 mV, dochází v axonální membráně k velmi rychlé depolarizaci. Membránový potenciál se změní během cca 0,5 ms na +30 až +50 mV a poté dochází ke stejně rychlé repolarizaci až na asi 70% původní hodnoty membránového potenciálu; tento rychlý vzestup a pokles membránového potenciálu se nazývá hrotový potenciál. Po pomalejší následné depolarizaci (trvající okolo 4 ms nebo méně) dosáhne membránový potenciál původní klidové úrovně a dochází k následné hyperpolarizaci o několik mV pod původní klidovou hladinu a k návratu na hodnotu klidového potenciálu (cca 40 ms).

Existencí spouštěcí úrovně je zajištěno, že malé náhodné depolarizace membrány nezpůsobují vznik akčních potenciálů. Na druhou stranu velikost hrotového potenciálu, tj. amplituda odezvy na dostatečný depolarizační podnět, nezávisí na velikosti tohoto stimulu. Říká se, že akční potenciál se chová podle zákona „vše nebo nic“. Vlastnosti stimulačního podnětu tedy nejsou při jeho axonálním přenosu kódovány v amplitudách akčních potenciálů, ale v jejich frekvenci zažíhání, tj. v počtu jednotlivých akčních potenciálů vygenerovaných v určité časové sérii. Vyplývá to ze závislosti některých vlastností akčního potenciálu na intenzitě depolarizačního podnětu, jako je latence a refrakterní období. Latence je časové zpoždění mezi začátkem podnětu do vzniku píku akčního potenciálu. Její existence vyplývá ze skutečnosti, že pro vyvolání vzruchu je nezbytná určitá minimální intenzita proudu (prahová intenzita) působící po určitou dobu; tato doba může být kratší při silnějším podnětu. Refrakterní období má dvě fáze:

1. absolutní refrakterní období, což je délka období po vzniku akčního potenciálu, během něhož je nemožné vyvolat další akční potenciál (trvá několik milisekund od dosažení spouštěcí úrovně do doby, kdy proběhne repolarizace asi z 1/3); následuje

2. relativní refrakterní období, kdy musí být podnět pro vyvolání dalšího akčního potenciálu větší než normálně (trvá přibližně do uzavření K+ kanálů).

Protože změny koncentrace iontů, které v daném místě vyvolávají změny membránového potenciálu, jsou malé, jsou v axonu generovány akční potenciály tak dlouho, dokud trvá podnět, s frekvencí závislou na velikosti podnětu (frekvenční kódování).

 
 

Komentáře

Přidat komentář

Přehled komentářů

Zatím nebyl vložen žádný komentář